β淀粉样斑块与阿兹海默新药

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posted on 23 Oct 2021 under category 生命科学

aducanumab是FDA最近在巨大争议中批准的阿兹海默新药，这篇文章详细介绍了存在的争议和FDA最终批准的原因。

太多统计细节，就不一一贴过来了。我最感兴趣的是“FDA还指出，渤健的研究首次证明，减少β淀粉样斑块会减缓临床症状”。

之前众多旨在降低β淀粉样蛋白的药物无一例外都在临床开发中折戟。而且，虽然有些药物的确显示出有统计学意义的β淀粉样蛋白降低，但却并没有达到临床症状的改善。因此，能否基于β淀粉样蛋白这一替代终点进行批准受到了广泛的挑战。

在专家审评会上，渤健展示了下图右侧的结果。当把几项研究（301、302，以及II期103研究）的所有给药组的结果（相对于安慰剂组的变化）放在一起看，可以看到，整体上说，aducanumab的症状改善（通过CDR-SB评估）和SUVr（β淀粉样蛋白的标准摄取值比值）呈现线性关系。 FDA

那么，为什么之前同样针对β淀粉样蛋白的药物都失败了呢？

据王亚宁博士介绍，FDA临床药理部定量药理审评室与临床审评部门合作收集了同样靶向于β淀粉样蛋白的其他单抗药物的数据进行了分析。这些在研或者被终止的药物必须是开展了大型随机双盲研究，持续一年以上，且同时具有临床症状和β淀粉样蛋白的影像学数据。

其中，三款药物基于临床终点有比较大的改善。除了已经获批的aducanumab，BAN2401也是渤健和卫材合作开发的药物，另一款礼来的donanemab近期也有意基于β淀粉样蛋白这一替代终点向FDA提交上市申请。

此外，罗氏的gantenerumab之前宣布两项大型III期研究均告失败。不过，这款药物的研发并未停止。王亚宁博士介绍，该公司进一步的分析显示，之前临床结果不佳是因为药物的剂量过低，以至于对β淀粉样蛋白的影响不够，所以接下来，罗氏将药物剂量增加了10倍继续研究。

将这些药物的临床（CDR-SB）和β淀粉样蛋白（SUVr）数据整合起来可以看到，尽管这些化合物完全不同，但它们所呈现的β淀粉样蛋白和临床症状的改善之间的关系与aducanumab非常相似，这是定量药理学领域常见的不依赖于具体药物的生物标记物和临床终点的广谱定量关系。

而且，因临床疗效不佳而停止研究的三款药物以及罗氏的gantenerumab在减少β淀粉样蛋白上明显不如aducanumab和BAN2401，与安慰剂相比，用药组的SUVr值的降低均小于0.1个单位。王亚宁博士认为，这个分析很清楚地揭示了这些药物失败的原因：β淀粉样蛋白的降低程度不够。