诺奖之后，重游《两只小鼠的江湖》
posted on 23 Sep 2021 under category 生命科学
1975年，单克隆抗体杂交瘤技术诞生（César Milstein和George Köhler），它孕育了第二代生物技术公司。
抗体是脊椎动物的免疫系统针对入侵抗原而产生的一大类蛋白质，通常在血液中发现。它们由B淋巴细胞产生，其主要功能是识别并结合特定的抗原，再通知免疫系统的其它成员。如果不考虑抗体种类转换的话，每个B细胞只产生一种抗体。 针对同一抗原，人体内一般总能找到一系列结合它的不同部位（表位）、拥有不同氨基酸序列的抗体。在血清中发现的这种针对同一抗原的天然抗体混合物被称之为多克隆抗体。每个正常人都有至少数百万种不同的抗体在血液中循环，可以结合不同抗原、不同表位。
让我们把抗体想象成在人的血液里飘浮着的成千上万个双齿的小叉。每个小叉的每个齿都可以黏结一个特定抗原的一个特定部位，这样一个双齿叉可以结合两个同样的抗原。抗原则可以是外来或病变的蛋白，甚至包括入侵病原体（真菌、细菌、病毒等）的RNA、DNA或多聚糖。
当抗体理论日益成熟时，科学家们自然想到下一个从科学到技术的飞跃：用抗体作为蛋白药来治疗癌症、感染等疾病。抗体药具有两个天然的优势：
然而，把这一想法变成现实需要逾越几个障碍：
单抗药要想在江湖上立足，要想在医学上有更广泛的应用，必须要转变成人源化抗体或人源抗体。
这里我们有必要区分一下人源化抗体和人源抗体。人源化抗体一般是以鼠源抗体为基础，通过更换蛋白片断和置换部分氨基酸序列，使抗体的最终氨基酸序列更接近人源的。而人源抗体是任何能被人体B细胞表达的抗体，其氨基酸序列是100%由人的基因编码的。
抗体类药物的各大门派中，转基因小鼠技术出道虽晚，但技术优势却最为明显。该技术通过转基因的手段把小鼠自身的抗体表达系统破坏掉，再引进人的抗体生成系统。这种转基因小鼠针对某种抗原就可以直接产生全人源的抗体。
2009年，Regeneron的科研团队另辟蹊径，直接用人的载有抗体重链可变区和轻链可变区基因群的染色体片断置换相应的小鼠染色体片断，产生VelocImmune小鼠。其优势是抗体多样性也达到第11层，而且小鼠产生的B细胞数量和抗体量与野生小鼠没有任何区别。